|
Авторами
разработан метод получения, хранения и
лечебной имплантации эмбриональной
нервной ткани. Экстрацеребральную
имплантацию провели 33 больным
эпилепсией в возрасте 2-58 лет; изучали их
клиническое состояние и изменения ЭЭГ.
Психическое состояние больных до
лечения характеризовалось аффективными
расстройствами (дисфории, депрессии),
истощаемостью психических процессов,
разной степенью интеллектуально-мнестического
снижения и расторможенностью в
поведении; в нескольких случаях имела
место олигофрения в степени дебильности.
После имплантации у всех больных
независимо от возраста отмечены
выраженные положительные изменения в
отношении как пароксизмальных
состояний, так и психического состояния
в целом. У 31 больного указанные
клинические сдвиги коррелировали с
динамикой изменений ЭЭГ (в 2 случаях при
положительном клиническом эффекте
изменений на ЭЭГ отмечено не было).
Возможности
коррекции судорожной активности
методом трансплантации нервной ткани
посвящено несколько работ, которые были
выполнены на экспериментальных моделях
эпилепсии у животных. Результаты этих
исследований достаточно противоречивы
[2, 8, 10, 15, 20, 21, 24]. Что касается имплантации
эмбриональной нервной ткани больным
эпилепсией, то таких публикаций мы не
встретили. Естественно, вопрос о
психических нарушениях при эпилепсии
может представлять самостоятельный
интерес.
Задачей
настоящей работы явилось изучение
динамики психических нарушений у
больных эпилепсией после
экстрацеребральной имплантации
эмбриональной нервной ткани головного и
спинного мозга человека.
Имплантация
эмбриональной нервной ткани
проводилась с согласия больных или их
родителей (если пациентами были дети). С
1996 по 1999 г. она была произведена 33
пациентам (17 женского и 16 мужского пола)
в возрасте от 2 до 58 лет. Все они страдали
разными формами эпилепсии и судорожными
синдромами при органических поражениях
головного мозга.
Для
имплантации отбирали терапевтически
резистентных к медикаментозному
лечению больных с длительными сроками
заболевания и различными формами
психических нарушений - аффективными
расстройствами, нарушениями мышления,
дефицитом внимания, выраженным
снижением интеллекта,
гипервозбудимостью, расстройствами
влечений.
До
и после имплантации во всех случаях
проводилась электроэнцефалография.
Регистрацию ЭЭГ осуществляли с помощью
21-канального электроэнцефалографа
фирмы "Nihon Kohden", используя 19
стандартных мостиковых электродов,
располагаемых по системе 10-20. Для
анализа использовались моно- и
биполярные отведения ЭЭГ. Проводились
также биохимические, клинические и
иммунологические анализы крови,
магнитно-резонансная и в ряде случаев
позитронно-эмиссионная томография
головного мозга.
В
процессе исследования были разработаны
методы получения биологического
материала во время легальных
медицинских абортов у здоровых женщин с
нормально протекающей 5-10-недельной
беременностью, а также выделения и
хранения ткани головного и спинного
мозга эмбрионов указанного срока
развития для последующей имплантации
отдельных конгломератов (или суспензий)
клеток больному. Кроме того, были
определены оптимальные временные
параметры пересадки имплантата
реципиенту - не позднее чем через 1,5-3 ч
после получения материала.
Для
имплантации использовали эмбриональную
нервную ткань, выделенную в стерильных
условиях под микроскопом при
температуре 4њС. Разработанные нами
методы выделения эмбриональной ткани
гарантируют сохранение к моменту
имплантации жизнеспособности 75-80%
клеток [1].
Имплантат
вводили подкожно в область передней
брюшной стенки. Длительность
послеоперационного наблюдения
составляла от 8 мес до 3 лет.
До
лечения больные были разделены на три
возрастные группы. В 1-ю группу вошли 9
(27,2%) детей дошкольного возраста - от 2 до 7
лет. У всех больных этой группы
наблюдался синдром психомоторной
расторможенности. Аффективные
нарушения в виде эмоциональной
лабильности прослежены в 2 случаях, в
одном из которых аффективные нарушения
доходили до степени дисфорических
состояний. Интеллектуально-мнестические
нарушения наблюдались у всех детей этой
группы и имели в 6 случаях характер
задержки психического развития, в том
числе олигофрении, достигавшей в одном
случае глубины идиотии. Имбицильность
была у одного пациента. Феномен <форсированной
нормализации> по Ландольту отмечен в 4
случаях. Всем детям была свойственна
истощаемость, отвлекаемость,
расторможенность в поведении. Во 2-ю
группу вошли 14 (42,5%) пациентов школьного
возраста - от 8 до 18 лет. Аффективные
нарушения были отмечены в 8 случаях:
эмоциональная лабильность в 3,
дисфорические состояния в 5. У одного из
этих пациентов дисфорические состояния
протекали с выраженным проявлением
жестокости, крайней оппозиционности и
конфликтности. Истероидное поведение
имело место у одного подростка.
Расторможенность влечений в виде
булимии и садистские наклонности
наблюдались в 2 случаях. Интеллектуально-мнестические
расстройства в виде задержки
психического развития отмечены у 9
пациентов; в 2 случаях оно
характеризовалось неравномерностью. В
одном случае была диагностирована
олигофрения в степени дебильности.
Феномен <форсированной нормализации>
выявлен в 3 случаях. 3-ю группу составили
10 (30,3%) больных в возрасте от 18 до 58 лет. У
пациентов этой группы наблюдались
аффективные нарушения в виде
эмоциональной лабильности (3 случая),
гипомании (1) и дисфории (5), у 1 пациентки -
умеренно выраженная депрессия с
периодически возникавшими грубыми
дисфориями. Психопатоподобное
поведение в виде агрессии,
оппозиционности, конфликтности,
упрямства и грубости имело место у 2
пациентов. Истероидное поведение
отмечено у 4 больных, одна из которых
демонстративно высказывала
суицидальные мысли. Расторможенность
влечений в виде повышенной
сексуальности наблюдалась у 3 пациентов,
снижение интеллекта до уровня
дебильности - у 3. Феномен <форсированной
нормализации> отмечен в 1 случае.
Таким
образом, во всех возрастных группах
пациентов психические нарушения
отличались значительным полиморфизмом.
В 8 (24,2%) случаях развился феномен <форсированной
нормализации>. При этом пациенты
младших возрастных групп проявляли
большую склонность к развитию этого
феномена (p<0,01). Указанные особенности
свидетельствуют о тяжести эпилепсии у
наших пациентов.
После
имплантации была установлена
положительная динамика как
пароксизмальных состояний, так и
сопутствующих психических нарушений во
всех группах. В 1-й группе у 7 из 9 детей
уменьшилась выраженность проявлений
психомоторной расторможенности, а у 2
больных она исчезла. У пациента с
дисфорическими состояниями значительно
уменьшилась степень их выраженности. У 6
детей с психической задержкой
наблюдался эффект активизации развития.
У пациента с олигофренией появились
новые психомоторные навыки. Во всех 4
случаях в течение 9-16 дней
регрессировали проявления феномена <форсированной
нормализации>. У всех детей
упорядочилось поведение, облегчилось
привлечение внимания, уменьшилась его
истощаемость, повысилась
коммуникабельность. Во 2-й группе у всех 8
пациентов с аффективными нарушениями
уменьшилась их выраженность. У 2
пациентов с расторможенностью влечений
она исчезла. У 7 из 9 пациентов с
задержкой психического развития
наблюдалась выраженная положительная
динамика. В 2 из 3 случаев практически
полностью регрессировал феномен <форсированной
нормализации>, а у 1 пациента
обусловленные этим феноменом
гипервозбудимость и нарушение сна
оставались вплоть до выписки. В 3-й
группе выраженность расстройств
психоорганического характера снизилась
у всех 10 пациентов. У 2 из 3 больных
исчезли симптомы эмоциональной
лабильности, у 1 из 5 - дисфорические
состояния. При гипомании
стабилизировался фон настроения. У
обоих пациентов с психопатоподобным
поведением снизилась агрессивность,
однако полной нормализации поведения не
произошло. Проявления
гиперсексуальности удалось устранить
лишь в 1 из 3 случаев. Из 4 пациентов с
истероидным поведением у 2 его эпизоды
полностью прекратились. Редукция
феномена <форсированной нормализации>,
наблюдавшегося в одном случае, отмечена
к 5-му дню от начала лечения.
Улучшение
психического статуса после имплантации
эмбриональной нервной ткани у всех
больных было достаточно стойким.
Уменьшилась эмоциональная лабильность,
синдром психомоторной расторможенности
был практически редуцирован, выраженных
дисфорий не наблюдалось. Отмечено
ослабление неврологических расстройств,
в том числе пирамидной и/или
экстрапирамидной симптоматики и
мозжечковых нарушений. Улучшение в
речевой сфере и тонкой моторике имело
место в 97% случаев.
Эпилептические
приступы прекратились или частота их
значительно уменьшилась у 25 (76%)
пациентов. Существенно отметить, что
имплантация эмбриональной нервной
ткани повышает эффективность
фармакотерапии, стабилизируя и удлиняя
медикаментозную ремиссию от 4 мес до
нескольких лет. Только в 2 (6%) случаях
существенных изменений частоты и
структуры приступов не было отмечено.
До
имплантации эмбриональной нервной
ткани у всех больных наблюдались
выраженные диффузные изменения
биоэлектрической активности в виде
очагов медленных волн, эпилептиформной
активности и признаков выраженности
дисфункции стволовых структур. После
имплантации ЭЭГ начинали
регистрировать на 2-й день и повторяли
каждые 2-3 дня.
Изменения
нарастали постепенно, и устойчивая
положительная динамика
биоэлектрической активности
наблюдалась через 7-10 дней после
введения препарата. У 19 (57,6%) больных с
диффузно измененной биоэлектрической
активностью и выраженной дисфункцией
стволовых структур, но с относительно
сохранным -ритмом положительный
клинический эффект развивался
параллельно с изменениями ЭЭГ и
сопровождался дальнейшей нормализацией
-ритма, постепенной нормализацией
амплитуды биопотенциалов, снижением
эпилептиформной активности, а также
количества генерализованных вспышек
пароксизмальной активности.
У
12 (36,4%) пациентов с грубо измененной
биоэлектрической активностью,
выраженными очагами медленных волн и
высокоамплитудными комплексами пик-волна
или множественный пик-волна, с
билатерально-генерализованными
вспышками медленных волн и
эпилептиформной активности при
амплитуде до 250 мкВ положительный
клинический эффект опережал
нормализацию ЭЭГ. У этих больных на фоне
положительного клинического эффекта
после имплантации на ЭЭГ наблюдалось
диффузное увеличение медленных волн и
вспышек пароксизмальной активности,
включающих комплексы острая волна -
медленная волна в диапазоне -. Эти
изменения,как правило, носили временный
характер (3-7 дней) и скорее всего
являлись короткой фазой дестабилизации
биоэлектрической активности перед ее
нормализацией. У 2 (6%) пациентов на фоне
положительного клинического эффекта
после имплантации существенных
изменений ЭЭГ не наблюдалось.
В
качестве примера положительного
влияния имплантации приводим одно из
наблюдений.
Больная
А., 20 лет. Диагноз: идиопатическая
генерализованная форма эпилепсии со
сложными миоклоническими абсансами,
протекающими в форме статусов, и
еженедельными судорожными припадками.
Картина
психических нарушений
характеризовалась полиморфизмом с
частой и резкой сменой патологических
симптомокомплексов. Депрессия с
психомоторной заторможенностью, тоской,
низкой самооценкой сменялась
повышенной раздражительностью, на фоне
которой могло возникнуть состояние,
характеризовавшееся озлобленностью,
грубостью по отношению к окружающим,
негативизмом. Фон настроения снижался
до появления истероидного поведения с
демонстративными суицидальными
высказываниями, что осложняло отношения
с близкими.
На
ЭЭГ (см. рисунок) до имплантации
регистрировалась диффузно измененная
биоэлектрическая активность со
вспышками высокоамплитудных медленных
волн и комплексов пик-волна,
накладывавшихся на медленные волны.
Появление билатерально-генерализованных
вспышек, множественных пиков и
комплексов пик-волна провоцировалось
всеми видами функциональных нагрузок.
Динамика
ЭЭГ после имплантации эмбриональной
нервной ткани у больной А.
После
имплантации больную наблюдали на
протяжении года. Выраженность
аффективных нарушений значительно
снизилась уже в первую неделю после
вмешательства. Больная перестала
высказывать суицидальные мысли,
уменьшилась выраженность пирамидной
симптоматики, появились кожные
поверхностные рефлексы.
Характер
биоэлектрической активности изменялся
постепенно. На ЭЭГ значительно
увеличилось количество острых волн и -колебаний.
Изменился характер эпилептиформной
активности. Уменьшилось количество
вспышек пароксизмальной активности.
Постепенно нормализовался -ритм.Он
оставался еще заостренным, но был хорошо
модулирован, имел частоту 9 колебаний в 1
с и близкое к норме пространственное
распределение. Короткие вспышки
пароксизмальной активности cтали
появляться только при ритмической
фотостимуляции. На фоне гипервентиляции
увеличения вспышек пароксизмальной
активности не отмечено (см. рисунок).
В
дальнейшем у больной появился интерес к
окружающему миру и к собственной жизни.
Дисфорические состояния не повторялись,
исчезли колебания настроения.
Нормализовались отношения с близкими
людьми. Значительно улучшилась память.
Через 6 мес состояние больной изменилось
настолько, что она смогла устроиться на
работу.
Положительные
изменения биоэлектрической активности
головного мозга после трансплантации
фетальных тканей и клеток мозга
человека были отмечены у новорожденных
детей с перинатальными повреждениями
головного мозга [3]. Авторы сообщают, что
при инъекции суспензии в подкожный
жировой слой брюшной стенки наблюдались
не только <несомненный положительный
клинический эффект>, но и выраженные
изменения биоэлектрической активности
головного мозга: <генерализованная
судорожная активность сменялась
локальной, судорожная готовность -
нормализацией ЭЭГ>.
Вопрос
о механизмах лечебного действия
имплантации эмбриональной нервной
ткани изучен слабо. Немаловажными
факторами в оценке лечебного эффекта
являются характер заболевания, стадия
развития эмбриона или плода, состояние
субстрата имплантата и способы его
введения. В настоящее время наиболее
щадящим и распространенным является
инъекционный метод - введение в
подкожный жировой слой брюшной стенки.
Интрацеребральный метод
нейроимплантации, требующий открытого
хирургического вмешательства, более
травматичен и применяется значительно
реже [3, 5, 6, 11-13, 17, 18].
В
нашей работе была использована нервная
ткань зачатков мозга ранних эмбрионов,
когда еще не закончены процессы
дифференцировки структур ЦНС и
достаточно сильны потенции клеток,
детерминированных на развитие нервной
системы плода. Эти клетки продуцируют и
содержат большое количество медиаторов,
гормонов, пептидов и других
высокоактивных веществ, которые
оказывают стимулирующее влияние на
процессы репарации, метаболизм
поврежденных нейронов, компенсируют
дефицит нейромедиаторов, составляющий
основу многих психических и
неврологических нарушений [10, 14, 16].
Вместе с тем они практически не вызывают
иммунной реакции отторжения, поскольку
на указанной стадии развития эмбриона
еще не экспрессированы белки
гистосовместимости I
и II
класса [19, 25, 26].
Представляется
весьма вероятным, что позитивное
воздействие нейроимплантатов ранних
эмбрионов опосредовано
нейротрофическими факторами и прежде
всего полифункциональными белково-пептидными
регуляторами. Влияние
экстрацеребрально введенных
нейроимплантатов на мозговые процессы
может быть обусловлено тем, что
нейротрофические факторы секретируются
эмбриональными клетками в виде
растворимых форм в экстрацеллюлярное
пространство и могут переноситься с
током крови, достигая разных органов и
структур-мишеней. В этом отношении
механизм воздействия имплантатов
эмбриональной ткани в определенной мере
схож с действием пептидной терапии (аутогемоликворотрансфузии
и т.п.) [7] и прямой точечной стимуляции
подкорковых структур-мишеней при
лечении паркинсонизма, эпилепсии и
других хронических заболеваний ЦНС
через долгосрочные имплантированные
интрацеребральные электроды [4]. Во всех
этих случаях речь идет о мощном
воздействии биологически активных
веществ (нейропептиды, медиаторы и др.)
на многие системы головного и спинного
мозга. Не исключено, что при прямой
имплантации эмбриональной ткани в мозг
имеет место аналогичное
нейротрофическое воздействие.
Нейротрофические факторы способствуют
также активации иммунной, эндокринной и
других систем, деятельность которых
теснейшим образом связана с
функционированием ЦНС [9, 10]. В связи с
этим особую важность приобретают
исследования, доказывающие
проницаемость гематоэнцефалического
барьера для биологически активных
веществ, а также клеток, способных
мигрировать через эндотелий сосудистой
стенки в мозг [22].
Полученные
нами результаты свидетельствуют о
терапевтической эффективности
инъекционной имплантации эмбриональной
нервной ткани головного и спинного
мозга человека у больных эпилепсией с
психическими расстройствами.
Использование этого метода в сочетании
с традиционной медикаментозной
терапией открывает большие возможности
для лечения данного контингента
пациентов.
Журнал
неврологии и психиатрии N
11-2000, стр.38-41
Литература
1.
Акимова И.М., Гурчин Ф.А., Шубин Н.А.,
Гурчин А.Ф. Доклады РАН 1998; 362: 6: 838.
2. Александрова М.А., Гирман С.В.,
Полетаева И.И., Корочкин Л.И. Доклады РАН
1995; 341: 3: 412.
3. Барашнев Ю.И., Рымарева О.Н., Воеводин С.М.,
Сухих Г.Т. Трансплантация фетальных
тканей и клеток человека. М 1996; 60.
4. Бехтерева Н.П. Здоровый и больной мозг
человека. Л: Наука 1988; 261.
5. Благодатский М.Д., Суфианов А.А.,
Ларионов С.Н. и др. Вопр нейрохир 1994; 3: 27.
6. Брюховецкий А.О., Ушаков С.О.
Трансплантация фетальных тканей и
клеток человека. М 1996; 53. 7. Дамбинова С.А.,
Бычков Е.Р., Краснова И.Н. и др. Нейрохимия
1991; 10: 1-2: 3-9.
8. Ермакова И.В., Кузнецова Г.Д., Лосева Е.З.
Журн высш нервн деят 1996; 46: 4: 776.
9. Клюшник Т.П. Трансплантация фетальных
тканей и клеток человека. М 1996; 103-107.
10. Кулаков В.И., Сухих Г.Т., Молнар Е.М.
Трансплантация фетальных тканей и
клеток человека. М 1996; 5.
11. Кулаков В.И., Барашнев Ю.И., Рымарева О.Н.
и др. Трансплантация фетальных тканей и
клеток (Приложение 1 к Бюл. экспер. биол.).
М 1998; 36.
12. Миронов Н.В., Шмырев В.И., Бугаев В.С.,
Аникин А.Ю. Трансплантация фетальных
тканей и клеток человека. М 1996; 50.
13. Миронов Н.В., Шмырев В.И., Бугаев В.С. и
др. Трансплантация фетальных тканей и
клеток (Приложение 1 к Бюл. экспер. биол).
М 1998; 63.
14. Попов Ю.В., Вид О.Л. Современная
клиническая психиатрия. М 1997.
15. Савченко Ю.Н., Еренеев С.И., Генне Ф.Г.,
Семченко В.В. Журн неврол и психиатр 1993;
93: 1: 3.
16. Туровецкий В.Б., Породина Н.Б., Ерин А.Н.
и др. Бюл экспер биол 1995; 120: 12: 626.
17. Угрюмов М.В., Шабалов В.Л. Совещание <Нейротрансплантация
в лечении заболеваний ЦНС>. М 1996; 13.
18. Цымбалюк В.И., Пичкур Л.Д., Мартынюк В.Ю.
Вопр нейрохир 1998; 1: 15.
19.
Auerbach R. Report of the Human Fetal Tissues Transplantation Research
Panel. Bethesda 1998; 2: 28.
20. Fine A., Meldrum B.S., Patel S. Neuropsychologia 1990; 28: 6: 627. 21.
Holmes G.L., Thompson J.L., Huh K. et al. Expte Neurol 1992; 116: 52.
22. Krivit W., Joo Ho Sung, Shapiro
E.G., Lockman L.A. Cell Transplant 1995; 4: 4: 385-392.
23. Landolt H. Dtsch Med Wschr 1962; 87: 446-451.
24. Lindvall O., Bengzon J., Elmer E. et al. Functional Neural Transplant
1994; 2: 387. 25. Low W.C., Lewis P.R. et al. Drain Res 1983; 282: 2:
328-333. 26. Reif A.E. Appl Neurophysiol 1984; 47: 23-32.
Журнал
неврологии и психиатрии им. С.С.
Корсакова
|
